牛津大学研究揭开高血糖如何导致2型糖尿病的谜团

牛津大学研究揭开高血糖如何导致2型糖尿病的谜团
（神秘的地球uux.cn）据cnBeta：牛津大学的一个研究小组揭开了高血糖究竟如何导致2型糖尿病的谜团。这一发现显示，大学导致的谜葡萄糖代谢物可以损害胰腺β细胞，研究导致2型糖尿病的揭开发展，而破坏这一过程可以提供一种治疗该疾病的高血新方法。
国际糖尿病联盟估计目前全世界有超过5亿人患有糖尿病，糖何团其中绝大多数人患有2型糖尿病。型糖这种疾病的牛津尿病特点是高血糖，即血液中循环的大学导致的谜葡萄糖含量高。
研究人员早就知道，研究2型糖尿病主要是揭开饮食不当和缺乏运动的结果。长期的高血高糖消费通过破坏身体释放胰岛素的能力而导致2型糖尿病，胰岛素是糖何团一种已知的降低血糖水平的荷尔蒙。
研究人员还没有清楚地了解的型糖是，长期的牛津尿病高血糖水平究竟是如何损害我们产生胰岛素的β细胞。新研究的主要研究人员之一Elizabeth Haythorne之前已经确定，慢性高血糖会损害β细胞，所以下一步是要弄清楚这种损害到底是如何发生的。
Haythorne解释说："我们意识到，我们接下来需要了解葡萄糖是如何损害β细胞功能的，因此我们可以考虑如何阻止它，从而减缓T2D中β细胞功能似乎不可阻挡的下降。"
在一系列的动物研究和培养细胞调查中，研究人员发现，损害胰岛素分泌β细胞功能的不是葡萄糖本身，而是通过葡萄糖代谢过程中产生的产品。研究人员仍不清楚到底是什么具体的葡萄糖代谢物触发了这一过程，但它们确实清楚地表明，即使在高血糖水平下，抑制葡萄糖的代谢也能维持胰岛素的分泌。
有趣的是，这一发现有些反直觉，研究人员发现，通过抑制一种叫做葡萄糖激酶的酶，阻断葡萄糖代谢过程，实际上改善了动物的胰岛素分泌。从事这项研究的另一位研究员弗朗西斯-阿什克罗夫特说，这一发现与以前试行的治疗2型糖尿病（T2D）的方法相反。
"因为葡萄糖代谢通常会刺激胰岛素分泌，所以以前假设增加葡萄糖代谢会增强T2D的胰岛素分泌，葡萄糖激酶激活剂被试用，结果各不相同，"Ashcroft指出。"我们的数据表明，葡萄糖激酶激活剂可能有不利影响，而且有点反直觉的是，葡萄糖激酶抑制剂可能是治疗T2D的更好策略。"
研究人员强调这些发现仍然是非常初步的，所以在这种治疗方法进入临床使用之前还需要大量的工作。但这一具有里程碑意义的发现确实重塑了我们对开发治疗2型糖尿病新方法的思考。这表明存在一种潜在的方法，可以减缓或防止T2D中β细胞功能的下降。
这项新研究发表在《自然通讯》上。
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研究人员发现了一种机制，通过这种机制，胰岛素的缺乏可能被反馈给产生胰岛素的胰腺细胞，确定了一个潜在的糖尿病新治疗目标。
据估计，全世界有超过4亿人患有2型糖尿病，尽管如此普遍，体内的胰岛素调节机制仍然没有得到充分的了解。
当胰腺无法提供足够的胰岛素时，就会发生2型糖尿病。胰岛素是控制糖的使用和储存的激素，以满足生理需求。如果身体对胰岛素的需求得不到满足，胰腺中制造胰岛素的细胞，即所谓的β细胞，通常可以增殖以增加其数量。然而，目前还不知道是什么因素从接受胰岛素的组织或细胞中释放出来，向胰腺β细胞发出缺乏胰岛素的信号。
在11月7日发表在《科学》杂志上的一项研究中，科学家们发现一种名为T-钙粘素的分子可能参与向胰岛素分泌的胰腺细胞提供反馈并控制其增殖。T-钙粘素通常存在于细胞表面，并且最著名的是作为一种叫做adiponectin的分子的结合伙伴--一种专门由储存脂肪的细胞分泌的因子。
然而，研究人员表明，T-钙粘素也以以前未描述的可溶性形式分泌，并能作为一种体液因子发挥作用，即通过循环系统运输的分子。他们不仅认识到T-钙粘素对胰岛素缺乏有反应，而且还证明了经过基因工程设计的缺乏T-钙粘素的小鼠在用高脂肪饮食喂养时有葡萄糖耐量受损。
"用于调查全基因组基因表达水平的RNA测序分析显示，缺乏T-钙粘素的小鼠β细胞中Notch信号蛋白的表达减少，"主要作者Tomonori Okita和通讯作者Shunbun Kita解释说。这些蛋白在被认为促进β细胞增殖的Notch信号通路中发挥作用；这表明可溶性T-钙粘素通过Notch通路向胰腺β细胞发出信号以增加胰岛素的生产。
"我们然后用人工合成的T-钙粘素来处理分离的小鼠胰岛，这是包含β细胞的胰腺部分"高级作者Iichiro Shimomura解释说。"这种处理方法促进了小鼠胰岛中的Notch信号，这反过来又能诱导β细胞的增殖"。令人兴奋的是，这些发现表明，T-钙粘素可以应用于糖尿病的根本治疗。
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然而，加州大学洛杉矶分校的科学家们已经创造了一种化学"标签"，可以添加到这些药物中，从而使它们通过肠道进入血液循环。
在最近发表在《美国化学学会杂志》上的一篇新论文中，研究人员详细介绍了他们如何发现这种标签并证明其有效性。
该标签由一个小肽组成，它就像一个蛋白质片段。"因为它们是相对较小的分子，你可以用化学方法将它们附着在药物，或其他感兴趣的分子上，用它们来口服这些药物，"领导这项研究的UCR化学教授Min Xue说。
当研究人员观察到这些肽进入细胞时，Xue的实验室正在测试一些无关的东西。"我们没有想到会发现这种肽会进入细胞。这让我们大吃一惊，"Xue说。"我们一直想找到这种化学标签，而它最终偶然地发生了。
Xue说，这一观察是出乎意料的，因为以前，研究人员认为这种类型的传递标签需要携带正电荷才能被带负电的细胞接受。他们对这种名为EPP6的中性肽标签的研究表明，这种想法并不准确。
在测试这种肽在体内移动的能力时，Xue小组与南加州大学凯克医学院的Kai Chen小组合作，将这种肽喂给小鼠。使用PET扫描--一种类似于南加州大学提供的全身X射线的技术，该小组观察到肽在肠道中的积累，并记录了其最终通过血液转移到动物的器官中。
PET扫描图像显示，口服EPP6在肠道中积累，并通过血液循环进入大脑和膀胱。资料来源：Min Xue/UCR
在证明了该标签通过口服成功地在循环系统中导航后，该团队现在计划证明该标签在附着于一些药物时也能做同样的事情。Xue说："相当有说服力的初步结果使我们认为我们可以进一步推动这项工作。"
许多药物，包括胰岛素都必须注射。研究人员希望他们的下一组实验将改变这种情况，使他们能够将这种标签添加到各种各样的药物和化学品中，改变这些分子在体内移动的方式。这一发现可以为那些已经被疾病所困扰的人解除负担。